一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助病患

挪威诊疗审计研究成果所的 van Zeijl 据统计期对面部癌的（最初）主要用途治疗法顺利完成了系统对综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人死于面部癌，其感染率仍快速增长下降，目前 IIa-c 期和 III 期患病人的 5 年求致死率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患病人的 1 年求致死率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病人，动手术仍是治疗法的基石，但无论如何简化术式，无论如何采用动手术都很难有利于大大提高求致死率，必须来使主要用途治疗法手段。

系统对靶向治疗法和抗体疗法已被确认有效，研究成果者检索了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切除面部癌的相关 II/III 期动物模型，以评量（最初）主要用途治疗法对高风险面部癌的。

主要用途治疗法

主要用途治疗法的动物模型主要集里在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求致死率 ≤ 50% 的 III 期术后的患病人，部份动物模型针对高风险 II 期患病人或 IV 期患病人。治疗法方式将都有疗程、抗体治疗法、细胞因子、药物、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 酶消除剂（请注意所示 1）。

所示 1 面部癌系统对治疗法的发展

1． 疗程

尽管自由基率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到性面部癌的标准治疗法方案，里位求生存为 5.6～11 年末。由于既往研究成果样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于研究成果。

2． 抗体治疗法

抗体疗法是通过激活患病人抗体系统对、增强抗体这样的话来对抗击乳癌，应用领域现锥状良好。由于面部癌是抗体原性最强的乳癌之一，据统计数十年该应用领域研究成果广泛， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被同意使用主要用途治疗法，2011 年开始抗体原位酶消除剂不断兴起，这些抗体疗法有更高的自由基率、更长的惟独求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 治疗法后半期面部癌的效果从未得到确认，FDA 同意 IFNa 使用主要用途治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相异 次测试（RCT），该次测试推测高血糖 IFNa 尽可能该线无复发求生存（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量比较小得多（n = 280）且研究成果推测药物毒素不亚于。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能确认 IFNa 能该线远期无转到求生存（DMFS）和 OS。

该药物共存疑虑的另一个主因就是其相当严重的毒素作用相当严重降低了患病人的求生存运动速度。未来会研究成果应着力识别得益于 IFN 治疗法的亚组这群人，以避免无获益这群人不感兴趣避免的治疗法。目前发现水溶性（IFN-a-2b）只不过能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型患病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利完成或已顺利完成时的高风险面部癌主要用途治疗法的 III 期动物模型

1NCT01502696分期T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相异观察性研究成果三站OS, RFS, QoL, 毒素锥状况R顺利完成时间隔时间20202NCT01274338分期

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹唑击

相异1年高血糖改组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 毒素

锥状况

C

顺利完成时间隔时间

2018

3

NCT00636168

分期

III

样本量

951

处置

3 年伊匹唑击

相异

安慰剂

三站

OS, RFS, QoL, 毒素

锥状况

F

顺利完成时间隔时间

2015

4

NCT02506153

分期

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母唑击

相异

1 年高血糖改组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 毒素

锥状况

R

顺利完成时间隔时间

2020

5NCT02362594分期

III

样本量

900

处置

1 年帕母唑击

相异

安慰剂

三站

OS, RFS

锥状况

R

顺利完成时间隔时间

2023

6

NCT02388906

分期

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹唑击和安慰剂匹配纳武唑击

相异

1 年纳武唑击和安慰剂匹配伊匹唑击

三站

OS, RFS

锥状况

C

顺利完成时间隔时间

2019

7

NCT01667419

分期

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相异

安慰剂

三站

OS, RFS, QoL, 稳定性

锥状况

C

顺利完成时间隔时间

2020

8

NCT01682083

分期

III

样本量

852

处置

1 年多达康森尼或曲美替尼

相异

安慰剂

三站

OS, RFS, 稳定性

锥状况

C

顺利完成时间隔时间

2018

备注

R-招募，C-停止，F-顺利完成时，PEG-水溶性化，IFN-细胞因子，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存治疗法

2) 药物

面部癌药物可诱导持续性的抗体自由基以迫使转到。面部癌细胞核表多达多种不同的相关抗击原，最理想的药物是能包含所有相关抗击原供抗击原递呈细胞核（APC）识别并诱导充分的抗体这样的话。现代抗击原异质性和诱导的抗体消除比较较弱，此时药物可能好处地与此相反。

利用增生细胞核诱发的药物是典型的个体化治疗法，但制备这些药物用时不长，这给同种异体药物的应用领域留下了空间。既往动物模型推测目前的同种异体药物的欠佳，有些甚至可能有害，而增生药物现锥状良好，2014 年 Wilgenhof 等利用增生轴突锥状细胞核（DC）治疗法 III/IV 期术后患病人，6.4 年里位随访期过后有 1/3 患病人惟独求生存且超过 50% 的患病人存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

细胞核毒素 T 细胞核相关抗击原 4（CTLA-4）是抗体原位特异性酶消除剂，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞核新功能，进而削弱患病人自身的抗体自由基。伊匹唑击可以抑制 CTLA-4 作用，促进 T 细胞核增殖和增殖。诊疗医师需要警惕伊匹唑击的抗抑郁药，最少用的不良自由基都有咳嗽、结肠炎、人体内副自由基（如垂体机能减退、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度松弛。

2010～2011 年两项随机相异 III 期 RCTs 均推测伊匹唑击显著大大提高 III-IV 期患病人里位 OS，28.5% 的患病人疾患病得到了控制。因此东欧药品税务（EMA）于 2011 年同意伊匹唑击使用 III 和 IV 期不可切除面部癌患病人的治疗法。目前有数项动物模型仍在顺利完成，以研究成果不同血糖伊匹唑击针对不同分期患病人的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序性失踪抗体-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是细胞核表面的 T 细胞核共消除特异性。出现异常其组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后尽可能消除极度的抗体这样的话，维持抗体耐受。面部癌细胞核表多达 PD-L1 尽可能消除 T 细胞核增殖和增殖，抗击 PD-1 抗击体尽可能抑制这一作用。

相比伊匹唑击，抗击 PD-1 抗击体的抗抑郁药较少频发但毒素极为，主要的抗抑郁药都有咳嗽、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾患病、细菌性、肾新功能减退以及瘙痒、瘙痒症等面部毒素自由基。

2015 年 EMA 同意抗击 PD-1 抗击体纳武唑击和帕母唑击使用治疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期面部癌，同年 FDA 同意联合应用领域纳武唑击和伊匹唑击治疗法后半期面部癌。研究成果确认纳武唑击显著大大提高 BRAF 野生型患病人的 OS 和 PFS，随后科研人员着手了数项相关动物模型比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体使用可切除后半期面部癌患病人的，目前次测试仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 酶消除剂

约 50% 的面部癌患病人共存 BRAF 突变，突变与日照有关。激活的苏氨酸腺苷 BRAF 通过激活丝裂原增殖抗体腺苷（MAPK）通路在细胞核增殖里发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸腺苷。

研究成果推测 BRAF 酶消除剂威罗菲尼和多达康森尼尽可能消除 III-IV 期 BRAF 突变的患病人诱发强烈的这样的话，但 6～8 年末后患病人会显现乙型肝炎和疾患病进展，这种乙型肝炎部份是由于 BRAF 再激活或 MEK 突变（请注意所示 2）。

联合应用领域 BRAF 酶消除剂和 MEK 酶消除剂尽可能该线 PFS 和 OS，增加自由基率。少用的药物副自由基都有痛风、松弛、脱发、麻木和咳嗽，BRAF 酶消除剂还能消除肤损害，如瘙痒、光敏、极度角化，甚至面部。

所示 2 BRAF 酶消除剂频发乙型肝炎的原理

最初主要用途治疗法

最初主要用途治疗法不仅能强化实体的预后，还能大大提高动手术切除率和局部控制率，其尽可能通过监控自由基和术后其组织学顺利完成评量，对最初主要用途治疗法不这样的话的患病人可以换用更合适的处置。高风险面部癌的最初主要用途治疗法还处在现代阶段，以抗体治疗法都是以，都有细胞因子、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 酶消除剂、T-VEC，相关动物模型仍在顺利完成里。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒，2016 年被同意使用治疗法后半期面部癌。T-VEC 尽可能在细胞核里复制并消除这些细胞核诱发粒细胞核-巨噬细胞核集落消除因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）主要用途治疗法在后半期面部癌的良好造成了广泛的关切，大家都在翘首期待 III 期动物模型的验证结果，鉴于前期次测试观察到的不良流血事件相当严重影响患病人生活运动速度，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存运动速度的评量。

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总编： 汪宇慧