一文艰深 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰诊疗合规科学研究所的 van Zeijl 近期对面部癌的（最初）专门设计外科手术同步进行了系统综述，文章发备注在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有万余人死于面部癌，其存活率仍近年来上涨，现之前 IIa-c 期和 III 期患病变的 5 年共存率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患病变的 1 年共存率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病变，手术仍是外科手术的基石，但实际上改进术式，仅仅引入手术都很难大大减低共存率，能够借助专门设计外科手术手段。

系统抑制剂外科手术和自体疗法已被证实合理，科学人类学家参考资料了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可外科手术面部癌的相关 II/III 期转化疗，以指标（最初）专门设计外科手术对一般而言面部癌的。

专门设计外科手术

专门设计外科手术的转化疗主要集之前在移出黏膜 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存率 ≤ 50% 的 III 期术后的患病变，大多转化疗针对一般而言 II 期患病变或 IV 期患病变。外科手术方式包括转化疗、自体外科手术、特异性、HIV、消除 CTLA-4 消除体、消除 PD-1 消除体、BRAF 和 MEK 消除剂（详见上图 1）。

上图 1 面部癌系统外科手术的工业发展

1． 转化疗

尽管反应以率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出普遍性面部癌的标准外科手术方案，之前位共存为 5.6～11 月初。由于既往科学研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 自体外科手术

自体疗法是通过激活患病变自体系统、增强自体接收者来对消除结核患病，运用前景极好。由于面部癌是自体原普遍性最强的结核患病之一，近数十年该应以用科学研究广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被审批用于专门设计外科手术，2011 年开始自体检查点消除剂随之兴起，这些自体疗法有格外低的反应以率、较长的无患病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 特异性

IFNa 外科手术末期面部癌的效果并未得不到证实，FDA 审批 IFNa 用于专门设计外科手术是基于 1995 旧金山东部协作组的一项随机印证 试验车（RCT），该试验车说明了低mg IFNa 能够更长无患病情恶转化共存（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量一般来说较小（n = 280）且科学研究说明了药物毒普遍性很强。之后的 RCTs 和其他科学研究都未能证实 IFNa 能更长远期无移出共存（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其轻微的毒普遍性起到轻微减低了患病变的共存质量。未来科学研究应以专注标记受益于 IFN 外科手术的亚组人群，以能避免无获益人群做不必要的外科手术。现之前发掘出聚乙二醇（IFN-a-2b）确实能更长 IIb/III-N1 期和水肿型式患病变的 RFS 和 DMFS。

备注 1 正在同步进行或已收尾的一般而言面部癌专门设计外科手术的 III 期转化疗

1NCT01502696应以于T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b印证仔细观察普遍性科学研究起点OS, RFS, QoL, 毒普遍性完全R收尾时间20202NCT01274338应以于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹单消除

印证1年低mg重组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

完全

C

收尾时间

2018

3

NCT00636168

应以于

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹单消除

印证

临床实验

起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

完全

F

收尾时间

2015

4

NCT02506153

应以于

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母单消除

印证

1 年低mg重组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒普遍性

完全

R

收尾时间

2020

5NCT02362594应以于

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母单消除

印证

临床实验

起点

OS, RFS

完全

R

收尾时间

2023

6

NCT02388906

应以于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹单消除和临床实验匹配纳武单消除

印证

1 年纳武单消除和临床实验匹配伊匹单消除

起点

OS, RFS

完全

C

收尾时间

2019

7

NCT01667419

应以于

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

印证

临床实验

起点

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

完全

C

收尾时间

2020

8

NCT01682083

应以于

III

样本量

852

处理方式

1 年逾其中心尼或曲美替尼

印证

临床实验

起点

OS, RFS, 安全普遍性

完全

C

收尾时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇转化，IFN-特异性，

OS-总共存，RFS-无患病情恶转化共存，QoL-共存外科手术

2) HIV

面部癌HIV可抑止持续普遍性的自体反应以以正当移出。面部癌细胞亦会备注逾多种完全相同的相关消除原，最理想的HIV是能包含所有相关消除原供消除原递呈细胞亦会（APC）标记并抑止充分的自体接收者。格外早消除原关联普遍性和抑止的自体消除一般来说较弱，此时HIV可能格外好地发挥起到。

利用抑止细胞亦会显现出的HIV是迥然完全相同式的理论转化外科手术，但分离出这些HIV费时很长，这给同种样HIV的运用丢失了三维空间。既往转化疗说明了现之前的同种样HIV的欠佳，有些甚至可能危害，而抑止HIV前景极好，2014 年 Wilgenhof 等利用抑止树突状细胞亦会（DC）外科手术 III/IV 期术后患病变，6.4 年之前位随访期天内有 1/3 患病变无患病共存且超过 50% 的患病变存活。

3) 消除 CTLA-4 消除体

细胞亦会毒普遍性 T 细胞亦会相关消除原 4（CTLA-4）是自体检查点介导消除剂，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞亦会功能性，进而削弱患病变自身的自体反应以。伊匹单消除可以阻断 CTLA-4 起到，加强 T 细胞亦会激活和裂解。诊疗外科须要警惕伊匹单消除的副起到，最少用的副起到包括高血压、结肠炎、内分泌系统副反应以（如垂体机能消退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲乏。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 除此以外说明了伊匹单消除显著提低 III-IV 期患病变之前位 OS，28.5% 的患病变患病因得不到了依靠。因此欧洲处方海关总署（EMA）于 2011 年审批伊匹单消除用于 III 和 IV 期必外科手术面部癌患病变的外科手术。现之前有数项转化疗仍在同步进行，以科学研究完全相同mg伊匹单消除针对完全相同应以于患病变的。

4) 消除 PD-1 消除体

程序普遍性被害蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞亦会备注面的 T 细胞亦会共消除介导。但亦会该组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后能够消除所致的自体接收者，维持自体耐受。面部癌细胞亦会备注逾 PD-L1 能够消除 T 细胞亦会激活和裂解，消除 PD-1 消除体能够阻断这一起到。

相比伊匹单消除，消除 PD-1 消除体的副起到较较少遭遇但毒普遍性非常，主要的副起到包括高血压、结肠炎、胃癌甚至肝衰竭、内分泌患病因、肾炎、肾功能性消退以及瘙痒、瘙痒症等面部毒普遍性反应以。

2015 年 EMA 审批消除 PD-1 消除体纳武单消除和帕母单消除用于外科手术必外科手术的 IIIc 和 IV 期面部癌，同年 FDA 审批联合行动运用纳武单消除和伊匹单消除外科手术末期面部癌。科学研究证实纳武单消除显著提低 BRAF 野生型式患病变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项相关转化疗非常消除 PD-1 消除体与消除 CTLA-4 消除体或 IFNa 的，以及消除 PD-1 消除体用于可外科手术末期面部癌患病变的，现之前试验车仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 消除剂

约 50% 的面部癌患病变存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。激活的苏氨酸移出酶 BRAF 通过激活丝裂原激活蛋白移出酶（MAPK）通路在细胞亦会裂解之前发挥重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸移出酶。

科学研究说明了 BRAF 消除剂威罗菲尼和逾其中心尼能够抑止 III-IV 期 BRAF 凋亡的患病变显现出极端的接收者，但 6～8 月初后患病变亦会经常出现致病和患病因成果，这种致病大多是由于 BRAF 再激活或 MEK 凋亡（详见上图 2）。

联合行动运用 BRAF 消除剂和 MEK 消除剂能够更长 PFS 和 OS，减低反应以率。少用的药物副反应以包括关节痛、疲乏、脱发、恶心和高血压，BRAF 消除剂还能抑止肤损害，如瘙痒、光敏、所致角转化，甚至面部。

上图 2 BRAF 消除剂遭遇致病的原理

最初专门设计外科手术

最初专门设计外科手术不仅能改善对等的预后，还能提低手术外科手术率和局部依靠率，其能够通过监测反应以和术后患病理同步进行指标，对最初专门设计外科手术不接收者的患病变可以改用格外合适的处理方式。一般而言面部癌的最初专门设计外科手术还处在格外早之前，以自体外科手术为主，包括特异性、消除 CTLA-4 消除体、消除 PD-1 消除体、BRAF 和 MEK 消除剂、T-VEC，相关转化疗仍在同步进行之前。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒，2016 年被审批用于外科手术末期面部癌。T-VEC 能够在细胞亦会之前复制并刺激这些细胞亦会显现出粒细胞亦会-巨噬细胞亦会集落刺激系数（GM-CSF），当这些细胞亦会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）专门设计外科手术在末期面部癌的极好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期转化疗的验证结果，鉴于后半期试验车仔细观察到的不良事件直接影响患病变生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存质量的指标。

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编辑： 汪宇慧