一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

荷兰流行病学核算数据分析所的 van Zeijl 数期对乳癌的（新的）主要用途用药开展了系统综述，短文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于乳癌，其发病亲率仍逐年上升，现在 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年生存环境亲率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年生存环境亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，手术仍是用药的基石，但实际上简化术式，仅仅采用手术都很难有所减低生存环境亲率，必须借助主要用途用药手段。

系统靶向用药和免疫疗法已被证实有效连续性，数据分析者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可缝合乳癌的系统连续性 II/III 期的测试，以评估（新的）主要用途用药对近期乳癌的。

主要用途用药

主要用途用药的的测试主要集里在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，大多的测试针对近期 II 期病患者或 IV 期病患者。用药方法有数肌肉注射、免疫用药、抗病毒、HIV、炎 CTLA-4 抗体、炎 PD-1 抗体、BRAF 和 MEK 药物（参见三幅 1）。

三幅 1 乳癌系统用药的发展

1． 肌肉注射

尽管化学反应亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到连续性乳癌的规范用药方案，里位生存环境为 5.6～11 翌年。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步数据分析。

2． 免疫用药

免疫疗法是通过正向病患者免疫系统、增强免疫此番来对炎癌症，应用前景良好。由于乳癌是免疫原连续性屈指可数的癌症之一，数数十年该行业数据分析广泛， 1995 年抗病毒 a（IFNa）被批复常用主要用途用药，2011 年开始免疫高级别药物日趋兴起，这些免疫疗法有越来越高的化学反应亲率、越来越长的生生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 抗病毒

IFNa 用药晚期乳癌的效果未有受益证实，FDA 批复 IFNa 常用主要用途用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 试验里（RCT），该试验里显示高口服 IFNa 必须延长无复引发存环境（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相比较较小（n = 280）且数据分析显示药物疗效很强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能证实 IFNa 能延长远期无转到生存环境（DMFS）和 OS。

该药物长期存在争议的另一个状况就是其严重的疗效主导作用严重减小了病患者的生存环境总质量。未来数据分析应致力于标识受益于 IFN 用药的亚组人群，以避免无受惠人群放弃不必要的用药。现在发掘出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡HG病患者的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或已顺利完成的近期乳癌主要用途用药的 III 期的测试

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b相符合观察连续性数据分析往北OS, RFS, QoL, 疗效完全R顺利完成时长20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹霉素

相符合1年高口服私营化IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 疗效

完全

C

顺利完成时长

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

执行

3 年伊匹霉素

相符合

治疗法

往北

OS, RFS, QoL, 疗效

完全

F

顺利完成时长

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母霉素

相符合

1 年高口服私营化 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 疗效

完全

R

顺利完成时长

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

执行

1 年帕母霉素

相符合

治疗法

往北

OS, RFS

完全

R

顺利完成时长

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹霉素和治疗法匹配纳武霉素

相符合

1 年纳武霉素和治疗法匹配伊匹霉素

往北

OS, RFS

完全

C

顺利完成时长

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

相符合

治疗法

往北

OS, RFS, QoL, 安全连续性

完全

C

顺利完成时长

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

执行

1 年将数拉菲尼或曲美替尼

相符合

治疗法

往北

OS, RFS, 安全连续性

完全

C

顺利完成时长

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-聚乙二醇立体化，IFN-抗病毒，

OS-总生存环境，RFS-无复引发存环境，QoL-生存环境用药

2) HIV

乳癌HIV可正向持续连续性的抗体以正当转到。乳癌细胞会表将数多种各不相同的系统连续性淋巴细胞，最全然的HIV是能举例来说所有系统连续性淋巴细胞均需淋巴细胞递呈细胞会（APC）标识并正向应有的免疫此番。以前淋巴细胞关联连续性和正向的免疫正向相比较较弱，此时HIV显然越来越好地把握主导作用。

来开展自体细胞会造成了的HIV是典HG的个体立体化用药，但制备这些HIV耗时很长，这给同种异体HIV的应用留下了空间。既往的测试显示现在的同种异体HIV的欠佳，有些甚至显然有害，而自体HIV前景良好，2014 年 Wilgenhof 等来开展自体树突状细胞会（DC）用药 III/IV 期术后病患者，6.4 年里位随访期天后有 1/3 病患者生生存环境且超过 50% 的病患者活过。

3) 炎 CTLA-4 抗体

细胞会疗效 T 细胞会系统连续性淋巴细胞 4（CTLA-4）是免疫高级别抗原药物，CTLA-4 结合 APC 能正向 T 细胞会功能，进而弱立体化病患者自身的抗体。伊匹霉素可以阻绝 CTLA-4 主导作用，促进 T 细胞会活立体化和增殖。流行病学牙医并不需要担忧伊匹霉素的副主导作用，最相似的不良化学反应有数咳嗽、细菌连续性、肾脏系统亚硝酸盐（如垂体机能有增无减、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有显示伊匹霉素非常大提高 III-IV 期病患者里位 OS，28.5% 的病患者营养不良受益了控制。因此欧洲食品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹霉素常用 III 和 IV 期不可缝合乳癌病患者的用药。现在有数项的测试仍在开展，以数据分析各不相同口服伊匹霉素针对各不相同应于病患者的。

4) 炎 PD-1 抗体

自然而然死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会表层的 T 细胞会共正向抗原。经常连续性组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必须正向显然会的免疫此番，维持免疫耐受。乳癌细胞会表将数 PD-L1 必须正向 T 细胞会活立体化和增殖，炎 PD-1 抗体必须阻绝这一主导作用。

相比伊匹霉素，炎 PD-1 抗体的副主导作用较少引发但疗效相当，主要的副主导作用有数咳嗽、细菌连续性、肝炎甚至肾衰竭、肾脏营养不良、肾炎、肾功能有增无减以及溃疡、瘙痒症等肌凝疗效化学反应。

2015 年 EMA 批复炎 PD-1 抗体纳武霉素和帕母霉素常用用药不可缝合的 IIIc 和 IV 期乳癌，同年 FDA 批复合组应用纳武霉素和伊匹霉素用药晚期乳癌。数据分析证实纳武霉素非常大提高 BRAF 野生HG病患者的 OS 和 PFS，随后工程技术开展了数项系统连续性的测试比较炎 PD-1 抗体与炎 CTLA-4 抗体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 抗体常用可缝合晚期乳癌病患者的，现在试验里仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 药物

约 50% 的乳癌病患者长期存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照时间有关。正向的脂类激酶 BRAF 通过正向丝裂原活立体化蛋白激酶（MAPK）通路在细胞会增殖里把握重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的半胱氨酸激酶。

数据分析显示 BRAF 药物威罗菲尼和将数拉菲尼必须归因于 III-IV 期 BRAF 等位基因的病患者造成了强烈的此番，但 6～8 翌年后病患者会出现青霉素和营养不良重大突破，这种青霉素大多是由于 BRAF 再正向或 MEK 等位基因（参见三幅 2）。

合组应用 BRAF 药物和 MEK 药物必须延长 PFS 和 OS，减低化学反应亲率。相似的药物亚硝酸盐有数关节炎、疲劳、脱发、白痴和咳嗽，BRAF 药物还能归因于凝损害，如溃疡、光敏、显然会角立体化，甚至肌凝。

三幅 2 BRAF 药物引发青霉素的原理

新的主要用途用药

新的主要用途用药不仅能改善实体的病状，还能提高手术缝合亲率和局部控制亲率，其必须通过监测化学反应和术后病症开展评估，对新的主要用途用药不此番的病患者可以改为越来越合适的执行。近期乳癌的新的主要用途用药还处在以前阶段，以免疫用药居多，有数抗病毒、炎 CTLA-4 抗体、炎 PD-1 抗体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，系统连续性的测试仍在开展里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批复常用用药晚期乳癌。T-VEC 必须在细胞会里激活并刺激这些细胞会造成了肝细胞会-巨噬细胞会集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）主要用途用药在晚期乳癌的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期的测试的有效连续性连续性结果，鉴于里后期试验里观察到的不良事件受阻病患者生活总质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境总质量的评估。

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编辑： 汪宇慧